Emtricitabine-API

Competitieve remming en beëindiging van de DNA-keten

Substraatconcurrentie: FTC-TP bootst nauwgezet het natuurlijke substraat deoxycytidinetrifosfaat (dCTP) na en bindt zich competitief aan de actieve plaats van HIV-1 reverse transcriptase (RT) of HBV DNA-polymerase.

Verlengingsblokkade (ketenbeëindiging): Door de afwezigheid van een 3'-hydroxylgroep (-OH) op de oxathiolaanring van FTC, voorkomt het, zodra FTC-TP is opgenomen in het groeiende virale enkel-strengige DNA, de vorming van daaropvolgende 3'-5'-fosfodiesterbindingen, wat leidt tot onmiddellijke fysieke ketenbeëindiging van de virale DNA-synthese.

Verlengde intracellulaire halfwaardetijd- en minimale mitochondriale toxiciteit

Hoge selectiviteitsindex: Vergeleken met NRTI's van de eerste- generatie (zoals AZT en ddI), vertoont FTC-TP een extreem lage affiniteit voor menselijke cellulaire DNA-polymerasen en (vooral met een verwaarloosbare remming tegen Pol , die verantwoordelijk is voor de replicatie van mitochondriaal DNA). Bijgevolg vertoont het minimale mitochondriale toxiciteit.

Verlengde intracellulaire half-levensduur: FTC-TP heeft een verlengde intracellulaire half-levensduur van meer dan 39 uur in menselijke lymfocyten, en biedt een sterke moleculaire farmacologische basis voor eenmaal- dagelijkse (QD) toediening en duurzame bescherming bij pre-blootstellingsprofylaxe (PrEP).

Na binnenkomst in een cel wordt emtricitabine (FTC) door gastheerenzymen gefosforyleerd tot zijn actieve vorm, emtricitabine 5'-trifosfaat. Deze metaboliet concurreert met het natuurlijke substraat deoxycytidinetrifosfaat voor HIV-1 reverse transcriptase. Eenmaal opgenomen in viraal DNA, voorkomt het verdere ketenverlenging. Onderzoek houdt daarom zowel rekening met de blootstelling aan de moederverbinding als met de vorming van de actieve intracellulaire metaboliet ervan.

Emtricitabine werkt ook tegen het hepatitis B-virus (HBV), maar is niet goedgekeurd als een op zichzelf staande behandeling voor chronische hepatitis B. Bij mensen met een gelijktijdige HIV/HBV-infectie kan het stoppen van een behandeling met emtricitabine- gevolgd worden door een acute verergering van hepatitis B.

De M184V- en M184I-substituties in HIV-1 reverse transcriptase staan ​​centraal in het onderzoek naar emtricitabineresistentie. Ze zijn ook relevant voor kruisresistentie met lamivudine, een nauw verwante nucleoside-analoog. De activiteit van een emtricitabine-bevattend regime tegen resistent HIV kan niet alleen uit de API worden afgeleid; interpretatie vereist het virale genotype, de fenotypische gevoeligheid indien beschikbaar, en de activiteit van de andere geneesmiddelen in het regime. Deze kenmerken maken emtricitabine nuttig voor het bestuderen van antivirale selectiedruk en combinatiestrategieën.

Emtricitabine veroorzaakt systemische blootstelling na orale toediening, heeft een lage plasma-eiwitbinding en wordt voornamelijk via de nieren geklaard. Een verminderde nierfunctie verandert de farmacokinetiek en hiermee moet rekening worden gehouden tijdens de -ontwikkeling van het eindproduct. Dit is vooral belangrijk voor vaste-dosiscombinaties: hun componenten kunnen verschillende vereisten hebben voor gebruik bij nierinsufficiëntie, dus aanpassingen die van toepassing zijn op een emtricitabine-product met één-middel kunnen niet automatisch worden toegepast op een combinatieproduct.

Het veiligheidsprofiel van emtricitabine moet worden geïnterpreteerd in de context van het eindproduct en het volledige antiretrovirale regime. Een acute exacerbatie van hepatitis B na stopzetting is met name een zorg voor mensen met een HIV/HBV-co-infectie. Omgekeerd mogen de risico's die verband houden met een ander bestanddeel van een combinatieproduct niet automatisch aan emtricitabine zelf worden toegeschreven. API-onderzoek moet onderscheid maken tussen de eigenschappen van de individuele verbinding en de interacties binnen een formulering en de resultaten die bij klinisch gebruik worden waargenomen.