Ertugliflozine API

Ultra-hoge selectieve remming van renale SGLT2-transporters

Doelselectiviteit: Ertugliflozine vertoont een meer dan 2000-voudige selectiviteit voor SGLT2 ten opzichte van SGLT1 (voornamelijk tot expressie gebracht in de dunne darm en het myocardium), waardoor een nauwkeurige remming van de reabsorptie van glucose in de nieren wordt gegarandeerd, terwijl off-target gastro-intestinale bijwerkingen worden geëlimineerd.

Werkingsmechanisme: Bindt zich competitief aan de SGLT2-transporter in het S1-segment van de proximale niertubuli, waardoor 30%-50% van de gefilterde glucose wordt geblokkeerd en de natriumreabsorptie gepaard gaat, waardoor de plasmaglucose wordt verlaagd en natriuretische diurese wordt geïnduceerd.

Herstel van tubuloglomerulaire feedback en vermindering van intraglomerulaire druk

Verhoogde natriumafgifte aan de macula densa activeert tubuloglomerulaire feedback, waardoor afferente arteriolaire vernauwing wordt veroorzaakt om intraglomerulaire hyperfiltratie, hyperperfusie en fysieke stressletsel te verlichten.

Metabolische substraatwisseling en mitochondriale bescherming

Veroorzaakt een snelle--achtige metabolische toestand, waardoor lipolyse en hepatische ketogenese worden bevorderd (bijv. -hydroxybutyraat). Hartspiercellen en niercellen gebruiken ketonlichamen als efficiënte energiebrandstof, waardoor de ATP-productie toeneemt en het zuurstofverbruik wordt verminderd.

Een belangrijke onderzoeksvraag is hoe systemische blootstelling en uitscheiding van glucose via de urine in verschillende richtingen kunnen bewegen. In het onderzoek naar -nierinsufficiëntie, beschreven op het Amerikaanse productlabel, nam de plasmablootstelling aan ertugliflozine toe naarmate de nierfunctie afnam, terwijl de 24-uursglucose-uitscheiding via de urine afnam bij een grotere nierfunctiestoornis. Een hogere plasmaconcentratie van het geneesmiddel duidt daarom niet noodzakelijkerwijs op een sterkere glucose-uitscheidingsreactie.

Dierlijke en klinische onderzoeken moeten de nierfunctie, de bloedglucose- of gefilterde glucosebelasting, de plasmaconcentratie van het geneesmiddel en de uitscheiding van glucose via de urine samen meten. Het interpreteren van de farmacodynamische activiteit op basis van alleen de plasmaconcentratie kan de door het ziektemodel veroorzaakte verschillen verdoezelen.

Ertugliflozine wordt voornamelijk geklaard via O--glucuronidatie gemedieerd door UGT1A9 en UGT2B7, waarbij twee glucuronidemetabolieten worden gevormd. CYP-gemedieerd oxidatief metabolisme is een kleinere route. Ertugliflozine is ook een substraat van P-glycoproteïne (P-gp) en BCRP. Deze eigenschappen maken het bruikbaar voor onderzoek naar glucuronidatie, identificatie van metabolieten en membraantransport.

Interactiestudies moeten onderscheid maken tussen enzymremming, enzyminductie en transportersubstraatstatus. Het feit dat het een transportersubstraat is, zorgt op zichzelf niet voor een klinisch significante interactie met elke remmer van die transporter.

VERTIS CV evalueerde ertugliflozine bij mensen met diabetes type 2 en vastgestelde atherosclerotische hart- en vaatziekten. De primaire samengestelde cardiovasculaire uitkomst voldeed aan het criterium voor non-inferioriteit versus placebo; het resultaat mag niet worden omschreven als bewijs van superioriteit bij het verminderen van ernstige cardiovasculaire voorvallen. Analyses rapporteerden een lager risico op een eerste ziekenhuisopname vanwege hartfalen, terwijl verkennende nierresultaten aanleiding gaven voor verder onderzoek. De status en statistische interpretatie van elk eindpunt moeten afzonderlijk worden vermeld.

Veiligheidsonderzoek moet zich richten op de risico's die verband houden met SGLT2-remming. De huidige Amerikaanse etikettering waarschuwt voor ketoacidose, volumedepletie, urineweginfecties, genitale mycotische infecties, necrotiserende fasciitis van het perineum en amputatie van de onderste ledematen. Hypoglykemie vereist ook aandacht wanneer ertugliflozine wordt gebruikt met insuline of insulinesecretagogen. Ketoacidose kan optreden zonder de mate van hyperglykemie die normaal gesproken wordt verwacht, dus een bloedglucosemeting alleen kan dit niet uitsluiten.

API- en dierstudies moeten de toegediende dosis relateren aan de gemeten systemische blootstelling, nierfunctie, vochtstatus en keton-gerelateerde eindpunten. Een concentratie die in een geselecteerd celmodel veilig lijkt, kan de toxicologie van herhaalde- doses of een beoordeling van het risico voor de mens niet vervangen.

Type 2 diabetes en glucose-Lipidestofwisselingsstoornissen

Wordt op grote schaal gebruikt om het herstel van de celfunctie van de pancreas -bij glucotoxiciteit, verbeteringen in de insulinegevoeligheid en de regulatie van de gluconeogenese in de lever te evalueren.

Cardiovasculaire bescherming en remodellering van het myocard

Gebruikt bij myocardiale ischemie/reperfusieschade, cardiale hypertrofie en hartfalenmodellen om de werkzaamheid ervan te onderzoeken bij het verzwakken van myocardiale fibrose, het verbeteren van de endotheliale functie en het remmen van de proliferatie van vasculaire gladde spiercellen.

Diabetische nefropathie en nierfibrose (CKD)

Toegepast om de reductie van de albumine--tot-creatinine-ratio (UACR) in de urine, de onderdrukking van de renale tubulaire epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) en downregulatie van de TGF- 1/Smad-signaleringsroute te beoordelen.